Julián Pardo (ARAID): «El cáncer de colon es el de mayor incidencia, pero si se detecta de modo temprano presenta una alta tasa de supervivencia»
Julián Pardo
Investigador ARAID y coordinador del Programa de Cáncer, Inmunidad y Enfermedades Infecciosas del IIS Aragón
Licenciado en Ciencias Químicas y especializado en Inmunología del Cáncer, Julián Pardo cuenta con una extensa trayectoria en investigación y actualmente es investigador ARAID, profesor asociado de Inmunología en el Grado de Medicina, director de la División Biomédica del Servicio de Apoyo a Investigación de la Universidad de Zaragoza y coordinador del Programa de Cáncer, Inmunidad y Enfermedades Infecciosas del IIS Aragón. Hablamos con él con motivo de la celebración del Día Mundial contra el Cáncer de Colon.
¿Podría hablarnos brevemente de su trayectoria profesional?
Soy licenciado en Ciencias Químicas, pero me especialicé en Inmunología, en concreto en Inmunología del Cáncer durante mi Tesis Doctoral finalizada en 2003 en la Universidad de Zaragoza. En ella, estudié el papel del sistema inmune, en concreto los linfocitos T CD8 y las células Asesinas Naturales (NK), en la eliminación de células tumorales. Posteriormente desarrollé una estancia postdoctoral de 3 años en Alemania en uno de los centros de inmunología más importantes a nivel internacional (el Max Planck Institute de Inmunobiologia en Friburgo) donde continué la investigación iniciada durante mi tesis, ahondando en el papel de Linfocitos T CD8 y células NK en cáncer y en enfermedades infecciosas.
En 2007 me reincorporé a la Universidad de Zaragoza con un contrato como Investigador de la recién creada Fundación ARAID. Desde 2007 he compaginado mi actividad en Zaragoza con estancias en Canberra (Australian National University) o Vancouver (British Columbia University) donde he tenido oportunidad de estudiar la respuesta inmunológica en infecciones como la viruela o la gripe. En la actualidad coordino un grupo de investigación en inmunología del cáncer, y enfermedades infecciosas e inflamatorias en el IIS Aragón dentro de la Universidad de Zaragoza.
El día 31 de marzo se celebrará el Día Mundial contra el Cáncer de Colon. ¿Qué es exactamente el cáncer de colon y qué tratamiento requiere?
El cáncer de colon es el tumor con mayor incidencia y el segundo en cuanto a mortalidad. Se produce por una proliferación anormal de las células epiteliales del colon. Estas células son las que recubren el colon, protegiéndolo de las agresiones que pueden entrar por el sistema gastrointestinal donde se produce un contacto muy frecuente con agentes externos (alimentos, microbios, sustancias del medioambiente, etc.). Además, son fundamentales para un funcionamiento adecuado del colon. Estas células pueden crecer de modo anormal creando pequeños “bultos” denominados pólipos, que en la mayoría de los casos son benignos y no causarán un cáncer.
Sin embargo, en algunas ocasiones, debido a la acumulación de mutaciones en sus genes (que pueden ser heredadas o nuevas debido a otras enfermedades o hábitos de vida como alimentación, alcohol, tabaco, etc.) se transforman en células malignas y comienzan a proliferar más rápido (lo que se denomina cáncer) y a invadir otros tejidos diferentes al colon (cáncer metastásico).
Esto compromete las funciones vitales del colon y de otros órganos, siendo la metástasis la principal causa de muerte por cáncer de colon.
De modo general, en función de su extensión, el cáncer de colon se clasifica en 4 estadios (I-IV) en función de si está localizado en el colon (I) o se encuentra ya fuera del colon (II-IV). Sin embargo, el cáncer de colon, como la mayoría de tumores, no es un único tipo de cáncer dado que existen diferentes subtipos, cuyo tratamiento y gravedad es diferente. Gracias a los avances en investigación, se han clasificado en función de criterios moleculares (tipos de cáncer de colon clasificados en cuanto las mutaciones presentes y a sus necesidades metabólicas), lo cual ha sido muy importante para poder entender mejor su desarrollo, y por tanto su tratamiento.
Se trata de un tumor que suele aparecer en personas mayores de 50 años y el tratamiento depende del estado en el que se detecta. Si se detecta en estados tempranos cuando el tumor está localizado en el colon, la cirugía es capaz de curarlo en la mayoría de los casos. Sin embargo, en estado más avanzado, cuando el tumor no está tan localizado se requiere del uso de quimioterapia, combinando varios fármacos.
En este caso cuando se trata de cáncer de colon en estados avanzados, con una extensión fuera del colon considerable (estadio III) o metastásico (estadio IV) que se presenta en otros órganos como el hígado, la quimioterapia presenta baja eficacia. En este caso, existen tratamientos de inmunoterapia con anticuerpos que bloquean factores de crecimiento del tumor para así reducir su acceso a nutrientes (su “alimentación”) como Cetuximab (Erbitux®).
Sin embargo, su eficacia depende de la necesidad nutricional de las células del cáncer, y si las células cancerosas han aprendido a prescindir de algunos de estos alimentos mediante la mutación de algunos genes como Ras, no son efectivos. En este caso existen pocas alternativas en la actualidad, aunque se está investigando mucho en tratamientos de inmunoterapia que reactiven o restauren las defensas (el sistema inmune) para que sea capaz de eliminar el cáncer.
A este respecto los tratamientos de inmunoterapia con anticuerpos dirigidos frente a los denominados puntos de control inmunológico, como PD1, que están dando buenos resultados en otros tumores como pulmón o melanoma, no funcionan tan bien en colon, y solo parece que son efectivos en menos del 8% de los pacientes. En concreto en un subtipo que se denomina inestable y que presenta un mayor número de mutaciones, lo que hace que pueda ser mejor reconocido por el sistema inmune.
El cáncer de colon es el tumor con mayor incidencia y el segundo en cuanto a mortalidad. Resulta clave seguir las recomendaciones clínicas de las guías de detección precoz y aplicarlas en la mayor parte de la población, la tasa de mortalidad se eleva mucho si no se detecta a tiempo
¿Qué mensaje querría mandar en este día? ¿De qué manera podemos ayudar a prevenir esta enfermedad?
El cáncer de colon es el de mayor incidencia, pero si se detecta de modo temprano presenta una alta tasa de supervivencia. Incluso se puede prevenir su desarrollo si se detectan los pólipos benignos a tiempo, antes de que puedan cambiar y generar un cáncer. Se ha avanzado enormemente en los programas de prevención de este tipo de tumor (cribado). Por este motivo, resulta clave seguir las recomendaciones clínicas de las guías de detección precoz y aplicarlas en la mayor parte de la población.
Hay que tener en cuenta que la tasa de mortalidad se eleva mucho (el cáncer de colon es la segunda causa de muerte por cáncer) si el cáncer no se detecta a tiempo y mientras no entendamos mejor como se produce la metástasis y como tratarla, el diagnóstico precoz es clave para reducir la incidencia, y sobre todo la mortalidad.
Para prevenir la enfermedad se recomienda seguir los consejos enfocados a realizar las revisiones periódicas correspondientes, de las que hablamos más abajo, en todos los casos, incluso si no se presenta ningún factor de riesgo. En todos los casos se deberían de llevar a cabo hábitos de vida saludable en cuanto a alimentación y ejercicio físico. Reducir el consumo de alcohol y por supuesto no fumar.
¿Sabemos lo suficiente sobre este tipo de cáncer?
Gracias a la investigación, cada vez sabemos más sobre los factores que predisponen a desarrollar este tipo de cáncer y sobre cómo prevenirlo. Ahora nos falta aprender más sobre cómo tratarlo, sobre todo cuando no se detecta pronto. Se trata de uno de los primeros tumores en los que se describió su desarrollo natural completo desde un pólipo benigno hasta un cáncer metastásico y actualmente, sabemos hasta clasificarlo a nivel molecular, lo que sin duda ayuda al tratamiento tal y como he explicado arriba.
Sin embargo, todavía no entendemos bien los factores clave que hacen que un cáncer de colon salga de dicho órgano y cree metástasis. Y también necesitamos conocer en detalle cómo cambian las células tumorales, desde que estaban en el colon, hasta que han llegado a otros órganos, incluyendo la detección de aquellas que todavía puedan estar circulando por la sangre en busca de nuevos tejidos donde crecer.
Si no conocemos en detalle las diferencias entre las células cancerosas cuando están en diferentes órganos, no podremos eliminar todas ellas eficientemente con los tratamientos. A este respecto, una clave para poder aprovechar los nuevos fármacos de inmunoterapia y desarrollar nuevos protocolos para tratar este tipo de cáncer es conocer mejor el motivo por el que el sistema inmune deja de reconocer las células tumorales y no las destruye.
O incluso comprender mejor porqué nuestras defensas en algunos casos ayudan a que se desarrolle un tumor, como es el caso del denominado cáncer inflamatorio. El tratamiento de inmunoterapia en cáncer de colon no esta tan avanzado como en otros como leucemias, pulmón o melanoma, y podría ser un recurso muy útil para la lucha frente a este tumor.
El cáncer de colon es uno de los pocos que se pueden diagnosticar sin síntomas. ¿Cómo se realiza dicho diagnóstico?
Se trata del denominado cribado de cáncer de colon. Se trata de un conjunto de pruebas que pueden detectar una anormalidad en el colon mucho antes de que se desarrolle un cáncer, por ejemplo, la presencia de pólipos benignos, lo que nos ayuda a tomar medidas para evitar que se desarrolle o para estar alerta y poder detectarlo lo antes posible si apareciera. Las pruebas incluyen la detección de sangre oculta en heces (que se puede hacer en la propia casa) o la colonoscopia.
La periodicidad y la edad a la que se tienen que empezar a realizar depende de cada persona y del riesgo a desarrollar cáncer. Por ejemplo, en personas con un riesgo aumentado debido a factores hereditarios o a enfermedad inflamatoria intestinal, se empiezan antes y se hacen con mayor frecuencia. En población general sin riesgo se recomienda empezar a partir de los 50 años y realizar un test de sangre oculta cada 1-2 años y pruebas más específicas de imagen cada 5 o 10 años.
Estos periodos se basan en el tiempo que se estima que costaría desarrollar un cáncer a partir de un pólipo pequeño, que son unos 10 años. En personas con mayor riesgo, como se ha indicado, este tiempo sería menor y por eso se realizan los controles antes y de modo más frecuente.
Estos programas de cribado son muy importantes dado que pueden evitar hasta un 50% del número de cánceres de colon y reducir también hasta un 50% la mortalidad de los tumores al detectarse antes.
Usted lidera el grupo de investigación del IIS Inmunoterapia, inflamación y cáncer. En septiembre de 2020, revelaron una nueva vía inflamatoria que induce el desarrollo de cáncer colorrectal. ¿Qué supone este avance?
Nuestro grupo está adscrito al IIS Aragón dentro de la Universidad de Zaragoza. Está integrado por un equipo de unos 20 investigadores, financiado a través de proyectos públicos. Sin embargo, también tenemos la gran suerte de contar con el apoyo económico de diferentes asociaciones como ASPANOA o la Carrera de la Mujer de Monzón, lo que nos permite avanzar más rápido en alguna de nuestras investigaciones y poder aplicarlas al desarrollo de nuevos tratamientos de inmunoterapia en distintos tipos de cáncer tanto infantil como adulto.
Tal y como he indicado arriba, en algunas ocasiones el sistema inmune no se regula adecuadamente y puede activarse de modo crónico, lo que se denomina inflamación crónica. Hay que tener en cuenta que nuestras defensas se activan temporalmente cuando existe una amenaza como un virus, y cuando la amenaza desaparece deben desactivarse para no causar daños “colaterales” en tejidos sanos.
Si por cualquier motivo, las defensas siguen activas se puede llegar a una situación de inflamación crónica que puede provocar daños en las células que forman los tejidos sanos, generando mutaciones en su ADN y aumentando el crecimiento de dichas células, lo que tras varios años puede generar un cáncer. Este proceso se sabe que contribuye de modo especial al cáncer de colon, especialmente en personas con enfermedad inflamatoria intestinal aunque también en el denominado cáncer esporádico, que aparece en personas sin riesgo.
Esta inflamación no es sencilla de tratar porque si bloqueamos las defensas que la generan, nos podemos exponer a infecciones o incluso al desarrollo de otros tumores. Nosotros hemos identificado una vía de inflamación iniciada por una enzima denominada granzima A que es clave para el desarrollo de cáncer de colon inflamatorio. La actividad crónica de granzima A en el colon inicia la producción de la molécula inflamatoria IL6 lo que aumenta la proliferación y transformación de las células del colon originando un cáncer de colon.
Hemos sido capaces de frenar e incluso prevenir el desarrollo de cáncer de colon en ratones utilizando una molécula que inhibe a esta enzima. El avance es especialmente importante porque esta vía de inflamación activada por granzima A parece ser poco importante para la protección frente a agentes infecciosos lo que implica que su bloqueo no aumentaría el riesgo de infección, uno de los principales problemas para tratar la inflamación carcinogénica.
Cuando dieron a conocer este hecho explicaron que, tras confirmar los resultados, estaban desarrollando inhibidores para analizar su eficacia en el futuro en ensayos clínicos humanos. ¿Cómo va este proceso y qué objetivos buscan lograr?
En la actualidad, estamos colaborando con un centro de Bélgica para desarrollar un tipo de fármaco que presente buenas propiedades para poder inhibir granzima A, un tipo de anticuerpo denominado nanobody (nanoanticuerpo) que es mucho más pequeño que los anticuerpos convencionales. Su menor tamaño hace que sea más seguro y eficaz porque crea menos reacciones adversas y llega a lugares donde los anticuerpos más grandes digamos que no caben. Una vez obtenido este nanobody analizaremos su eficacia en el modelo de ratón de cáncer de colon, y si los resultados son satisfactorios, como cabría esperar dados los resultados previos, contactaremos con empresas interesadas u otras fuentes para poder obtener la financiación necesaria para llevarlo a la clínica.
Una de sus líneas de trabajo es la inmunoterapia celular frente al cáncer. ¿Qué más nos puede contar sobre esta área?
Cuando se produce un cáncer, entre otros motivos, se debe a que nuestras defensas no han detectado el tumor a tiempo y no lo han podido eliminar. Por ello, una vez que sabemos por qué no lo han detectado podemos restaurar o reparar el fallo y así que las defensas del organismo eliminen el cáncer, esto es la inmunoterapia.
Sin embargo, un aspecto fundamental para que la inmunoterapia funcione es que el sistema inmune sea capaz de detectar las células cancerosas y diferenciarlas de una célula sana, sino causaría otra enfermedad, al destruir tejidos sanos. El sistema inmune está preparado para destruir células dañadas o infectadas respetando a las sanas. La mayoría de tumores de colon tienen pocas mutaciones inmunogénicas, pocos cambios que hagan que puedan ser reconocidas por nuestras defensas y que las diferencien de las sanas.
Por este motivo los tratamientos actuales de inmunoterapia frente a los puntos de control, como hemos explicado arriba, no funcionan en la mayoría de los casos de cáncer de colon, no se pueden reactivar las defensas frente un tumor que no es muy diferente de una célula sana. Como alternativa para este tipo de tumores, con pocas mutaciones inmunogénicas, una de las principales vías en desarrollo son las denominadas inmunoterapias celulares avanzadas en las que también trabajamos.
En este caso no se pretende usar un fármaco que reactive las defensas del paciente, sino que queremos restaurar dichas defensas, inyectándole células inmunológicas que sean capaces de buscar, diferenciar y destruir el tumor. Es el caso de las famosas células CAR o de las terapias con células NK. A este respecto hemos observado que las células NK, cuando se activan en el laboratorio generando un número suficiente, son eficaces para eliminar células de cáncer de colon resistentes a quimioterapia y que además tienen pocas mutaciones inmunogénicas. Los resultados se han validado en ratones y actualmente, junto con el IIS Aragón y ASPANOA (dado que esta inmunoterapia celular también podría ser eficaz en algunos tipos de cáncer infantil), estamos iniciando la creación de una Unidad de Inmunoterapia Celular Avanzada donde poder producir estos tratamientos muy personalizados y así poder analizar su eficacia en los pacientes con diferentes tipos de cáncer de mal pronóstico como el de colon, leucemias infantiles o neuroblastoma.
Ya hemos conseguido los primeros fondos para la creación y apertura de esta unidad, pero vamos a necesitar el apoyo del Gobierno de Aragón y una financiación estable para poder mantener la Unidad en funcionamiento y así poder iniciar los ensayos en pacientes en el menor espacio de tiempo posible.
¿Qué otras líneas de trabajo tienen actualmente en marcha?
En la actualidad, dentro del grupo desarrollamos varias líneas de investigación coordinadas por diferentes investigadores senior centradas todas en el estudio de la inmunidad en varios tipos de cáncer (pediátrico y adulto) y en enfermedades inflamatorias (sepsis, artritis, artrosis o colitis) e infecciosas (gripe, Salmonella, COVID19, hongos invasivos) para comprender mejor porque fallan las defensas cuando se producen estas enfermedades y así poder diseñar tratamientos para tratarlas o poder desarrollar nuevas tecnologías para mejorar su diagnóstico.
De modo breve, entre otras, desarrollamos biomarcadores de diagnostico y nuevos tratamientos de inmunoterapia frente a infecciones fúngicas invasivas como Aspegillosis (Coordinado por Eva Gálvez del Instituto de Carboquimica/CSIC. Estudiamos los mecanismos celulares del sistema inmune implicados en la eliminación de células cancerosas o en la eliminación de patogenos como Aspegillus, Cryptococcus, SARS-CoV o gripe.
También estudiamos las alteraciones de las defensas que originan enfermedades inflamatorias como la artrosis, la propia COVID19 o la sepsis bacteriana con el fin de entender mejor el papel del sistema inmune en estas enfermedades y poder así buscar nuevos tratamientos más seguros y eficaces frente a ellas.
¿La pandemia ha afectado al curso de sus investigaciones?
Hemos intentado que afectara lo mínimo posible, pero evidentemente durante el periodo de confinamiento domiciliario hubo varias líneas de investigación que se detuvieron dado que no se consideraron actividades esenciales. Sin embargo, intentamos que todos los estudios que incluían pacientes, especialmente niños, se vieran afectados lo mínimo posibles y gracias al esfuerzo de todas las personas del grupo y de los equipos del Hospital, pudimos recoger todas las muestras que estamos analizando ahora.
Por otro lado, durante la pandemia, con el fin de entender mejor el papel del sistema inmune en la COVID19 y así poder ayudar a su tratamiento, iniciamos varios proyectos de investigación en COVID19, financiados por el Instituto de Salud Carlos III y el Gobierno de Aragón, algunos de los cuales ya se están aplicando en los Hospitales. En estos proyectos estamos colaborando con números grupos tanto de Zaragoza como nacionales e internacionales.
Aquí me gustaría nombrar de manera especial la colaboración con el equipo de Jose Ramón Paño y los servicios de Microbiología, Hematología, Inmunología, UCI, Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínico Lozano Blesa, así como con Henning Walczak de la Universidad de Colonia.
¿Cree que la pandemia ha ayudado a concienciar a la sociedad sobre la importancia de la investigación?
Honestamente, creo que la sociedad ya estaba concienciada sobre la importancia de la investigación para mejorar la salud y crear riqueza. Solo hay que ver la valoración de la investigación en los rankings y la contribución a la investigación desde las donaciones privadas y desde fundaciones y asociaciones de pacientes. No hay que olvidar que toda la investigación financiada por estas asociaciones viene directamente de la sociedad, en una gran parte de fondos de empresas privadas, actividades sociales y donaciones particulares.
No obstante, digamos que hace falta que el intermediario principal entre la sociedad y los investigadores, es decir los grupos políticos, se conciencien de esta importancia, más allá de usarla como una mera herramienta de propaganda. Si los respectivos gobiernos no creen realmente en la investigación y en los investigadores, nunca se financiará esta de modo adecuado para poder crear unas estructuras de investigación suficientemente potentes y avanzar en la investigación lo suficiente para estar preparados para la siguiente pandemia o para poder ayudar a mejorar la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes con enfermedades que no han desaparecido por la pandemia.
Y no olvidemos que la investigación es fundamental para aumentar la riqueza de un país a todos los niveles, lo cual permite que ante crisis o situaciones extraordinarias como la COVID19, el impacto en salud y economía sea menor. Como ejemplo, y dado el tema que nos ocupa hoy, la COVID19 ha supuesto un frenazo en los programas de cribado de cáncer de colon lo que podría repercutir muy negativamente en todos los logros que se han conseguido en los últimos años. Se trata de una cuestión de prioridades y de donde destinar los presupuestos.
Me gustaría pensar en ese cambio de criterio político debido a esta pandemia, pero tengo pocas esperanzas al respecto. De la sociedad, no me quedaba ninguna duda ya antes de la pandemia.
Redacción AEA / LLM
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